Manuel Agnelli inizia la sua carriera nel 1985 fondando il gruppo Afterhours che rilascia il suo primo singolo, My Bit Boy, l’anno successivo. Nel 1986 esce il primo album della band, di cui è frontman, All the Good Childern. Agnelli appare in TV per la prima volta nel 1993 in un’esibizione insieme al gruppo La Crus. Alla fine degli Anni ’90 inizia a lavorare come produttore discografico con diversi artisti, tra cui Patty Pravo. Dal 2001 al 2005 è ideatore e organizzatore del Tora! Tora! Festival, un evento musicale di più giorni che si tiene a Rimini. Nel 2006 è in tour con gli Afterhours tra Stati Uniti e Canada. Nel 2009 il gruppo presenta a Sanremo il brano Il paese è reale a cui partecipano diciannove artisti della scena indipendente italiana. Negli anni successivi collabora, suona e duetta con diversi artisti, come i Twilight Singers, Damo Suzuki e Pacifico. Nel 2013 avvia, insieme agli Afterhours, il progetto Hai paura del buio?, che prende il titolo dall’omonimo album della band uscito nel ’97, un festival culturale a cui partecipano non solo cantanti e musicisti ma anche attori di cinema e teatro. Nel 2016 è tra i giudici di X Factor, ruolo in cui viene riconfermato anche in tutte le edizioni successive, ad eccezione di quella del 2019 in cui è lui a scegliere di non voler partecipare.